4. Quelle est la valeur prédictive des tests génétiques pour la susceptibilité à une maladie professionnelle ou une affection liée au travail?

Groupe versus individu

Des études épidémiologiques montrent qu'il existe un lien entre certains facteurs héréditaires et la susceptibilité à certaines affections liées au travail en cas d'exposition à des substances nocives.

La tentation est grande d'en conclure que les risques individuels peuvent être prévus et que le problème des maladies professionnelles est ainsi en partie résolu. Ce raisonnement comporte implicitement trois éléments :

1. il existe un lien entre un facteur (génétique) donné et le risque d'une maladie déterminée à la suite d'une exposition spécifique;
2. il existe un test permettant d'identifier les porteurs de ce facteur (génétique);
3. en écartant à l'embauche les porteurs de ce facteur, on peut empêcher la maladie professionnelle.

La question est maintenant de savoir si ce raisonnement est exact.

Ce qui est certain, c'est qu'il ne tient pas pour les tests non génétiques.

On sait par exemple que les personnes atopiques (une prédisposition aux allergies en partie déterminée par des facteurs génétiques) souffrent plus vite et plus souvent d'asthme que les personnes non atopiques lorsqu'elles travaillent dans un laboratoire d'expérimentation animale. En suivant le raisonnement ci-dessus, ceci voudrait dire que l'identification de ces personnes atopiques et leur écartement de la fonction de technicien de laboratoire permettraient de résoudre en partie le problème de l'asthme professionnel.

Un simple calcul conduit toutefois à des conclusions bien différentes.
Imaginons que 100 travailleurs doivent être engagés dans un laboratoire d'expérimentation animale. À l'embauche, on décide d'écarter les personnes atopiques car, dans les conditions considérées, elles auraient un risque trois fois plus élevé d'asthme. Imaginons que 5 % des candidats soient effectivement atopiques.

Pour identifier ces personnes atopiques, on combine une " cuti-réaction par piqûre " (skin prick test) et une analyse sanguine spécifique (test IgE), ce qui donne une sensibilité du test (identification de tous les véritables atopiques) et une spécificité du test (seuls les véritables atopiques sont désignés) de 90 %, une proportion très élevée.

Dans ce scénario, 14 des 100 postulants sont désignés comme atopiques et écartés. Cependant, 32 % seulement d'entre eux sont réellement atopiques (voir tableau).

Combien de cas d'asthme lié au travail seront évités par l'écartement des personnes désignées comme atopiques par le test? Ce pourcentage est facile à calculer. En supposant que, sans sélection, 10 cas d'asthme pour 100 travailleurs apparaîtraient à terme, il ressort du calcul que, avec la sélection et dans les mêmes conditions, il faudrait encore s'attendre à 9,2 (9,196) cas d'asthme.

En résumé, dans cet exemple, afin d'éviter 1 cas d'asthme, il faut réaliser 144 examens d'embauchage, à l'issue desquels 124 personnes seront identifiées comme non atopiques.
Parmi les 20 candidats qui ne seront pas acceptés, 14 ne sont même pas porteurs du facteur de risque (faux résultats positifs du test). En outre, la grande majorité des cas d'asthme ne seront pas empêchés.

L'écartement à l'embauche des personnes désignées comme atopiques par un test traditionnel (non génétique) réduira donc à peine le nombre de cas d'asthme.
De plus, une telle pratique de sélection reviendra à écarter de la fonction un grand nombre de personnes qui n'auraient pas souffert d'asthme si elles avaient été engagées.

Conditions pour des prévisions correctes

Le raisonnement selon lequel l'exclusion des personnes atopiques déboucherait sur une réduction importante du nombre de cas d'asthme ne tient donc pas. La raison en est qu'il n'est possible de prévoir correctement un risque futur pour la santé à partir de résultats de test que si toutes les conditions suivantes sont remplies simultanément :

1. Tous les facteurs de susceptibilité pour une affection déterminée résultant d'une exposition donnée doivent être connus. En outre, les facteurs testés pris dans leur ensemble doivent être déterminants pour la susceptibilité.
2. Les tests doivent permettre de distinguer sans erreur les porteurs et les non-porteurs de ces facteurs.
3. Le lien entre l'intensité de l'exposition et le risque de l'affection doit être connu tant pour les porteurs que pour les non-porteurs.
4. L'intensité de l'exposition future de la personne examinée doit être connue.

Tests génétiques

La question est maintenant de savoir dans quelle mesure ces quatre conditions sont remplies pour l'utilisation de tests génétiques à titre prédictif.

1. Tous les facteurs de susceptibilité pour une affection déterminée résultant d'une exposition donnée doivent être connus. En outre, les facteurs testés pris dans leur ensemble doivent être déterminants pour la susceptibilité.
   Il est difficile de brosser le tableau complet de tous les facteurs qui jouent un rôle dans la susceptibilité individuelle aux effets d'une exposition donnée. Ceci s'explique par l'extraordinaire complexité du phénomène "susceptibilité" (voir chapitre 3).
   À l'heure actuelle, seule une petite partie des composantes génétiques de la susceptibilité a été répertoriée. En raison de nos connaissances lacunaires en ce qui concerne le rôle des facteurs génétiques dans la susceptibilité individuelle, de nombreuses personnes testées seraient classifiées indûment eu égard à leur risque.
   Le gène examiné n'est en effet qu'un des nombreux gènes et/ou autres facteurs qui déterminent la susceptibilité d'un individu. Lorsqu'on établit des prévisions sur la base d'un seul (ou de quelques-uns) des facteurs concernés, les erreurs sont inévitables.
   Plus l'ensemble des facteurs de susceptibilité est complexe et plus nos connaissances sont limitées, plus les évaluations erronées du risque seront nombreuses.
   
   
2. Les tests doivent permettre de distinguer sans erreur les porteurs et les non-porteurs de ces facteurs.
   Les tests génétiques identifient en général avec une précision assez bonne les porteurs d'un facteur déterminé. Il faut toutefois tenir compte du fait que, lors de la recherche de facteurs génétiques rares, même l'erreur la plus faible dans la sensibilité ou la spécificité du test réduira fortement la précision du test.

   Par exemple, si le facteur cherché n'apparaît que chez 0,1 % de la population et si le test a une sensibilité et une spécificité de 99 %, seulement 9 % (0,99/10,98 x 100) des personnes désignées comme porteuses le seront effectivement. Dans ce cas, 1 % des non-porteurs seront à tort désignés comme porteurs (voir tableau pour le résultat du test).

   Dans les tests génétiques, l'imprécision concerne surtout la sensibilité. Puisque toutes les formes possibles du gène examiné ne sont pas connues, elles ne peuvent pas non plus être toutes testées. C'est pourquoi certaines personnes seront désignées comme non porteuses alors qu'elles ont pourtant un gène anormal.

   Lorsqu'on recherche des variantes moins rares, le problème de la classification erronée des porteurs et des non-porteurs du facteur est beaucoup moins aigu.
   Supposons qu'un facteur est présent chez 50 % de la population et que le test a une sensibilité et une spécificité de 99 %. Dans ce cas, 99 % (495/500 x 100) des personnes désignées comme porteuses le seront effectivement (voir tableau pour le résultat du test). Mais, en matière d'embauche, si on décidait d'exclure les porteurs, il faudrait écarter de la fonction pas moins de la moitié des candidats.
   

3. Le lien entre l'intensité de l'exposition et le risque de l'affection doit être connu tant pour les porteurs que pour les non-porteurs.
   L'impact des facteurs de susceptibilité peut différer selon l'intensité de l'exposition.
   Des recherches menées au Japon ont montré que la différence de susceptibilité entre porteurs et non-porteurs peut disparaître pratiquement dans certains cas de forte exposition (du moins lorsqu'on réduit la susceptibilité à quelques facteurs). Nakachi a étudié la relation entre le tabagisme, deux variantes génétiques et un type de cancer du poumon. Il a montré que, en cas de faible consommation de tabac, les personnes présentant les "mauvaises" variantes génétiques avaient un risque considérablement plus élevé que les personnes possédant les "bonnes" variantes. Mais, en cas de forte exposition, le risque augmentait tant pour les personnes avec les "mauvaises" variantes que pour celles avec les "bonnes" variantes. La différence de risque entre les deux groupes disparaissait presque entièrement (voir tableau).

   Bien entendu, le scénario inverse est également concevable, à savoir que la différence de risque entre les personnes possédant les variantes génétiques avantageuses et les autres grandira à mesure que l'exposition augmente.

   Pour pouvoir évaluer l'importance relative d'un facteur de susceptibilité, il faut donc connaître la relation précise avec le niveau d'exposition. Jusqu'à présent, on ne sait pratiquement rien en la matière. Vu les difficultés déjà évoquées (voir chapitre 3) pour la recherche épidémiologique, cette situation risque de ne pas beaucoup changer, du moins à court terme.

4. L'intensité de l'exposition future de la personne examinée doit être connue.
   La susceptibilité est testée à un instant donné et dans le but de préciser un risque d'exposition futur.
   Mais, d'une part, la susceptibilité peut changer avec le temps et, d'autre part, l'intensité de l'exposition future est en général impossible à prévoir, puisque le niveau, la fréquence et la durée de l'exposition peuvent changer suite à des adaptations du processus de travail. La carrière des travailleurs examinés peut également changer, et le risque futur d'exposition peut alors diminuer, disparaître ou, au contraire, augmenter.
   Puisque le risque relatif de maladie dépend de l'exposition, il ne peut pas être évalué si l'exposition future ne peut pas être estimée avec précision. Dans une société avec des formes de travail flexibles et des occupations changeantes, les cas où il est possible de prévoir raisonnablement l'exposition future sont plutôt l'exception que la règle.

Zen Fannoy

On ne doit pas confondre corrélation et valeur prédictive